Asaret d’Europe — métabolisme hépatique de la β-asarone cancérigène (composé de l’asaret, enjeu de toxicité) (2015)
Source : PMID 26273788 · Étude in vitro · (abstract seul)
Objectif
La β-asarone (1) appartient au groupe des phénylpropènes naturels, comme l’eugénol ou l’anéthole. Le composé 1 se trouve dans plusieurs plantes, par exemple Acorus calamus ou Asarum europaeum. Les matières végétales et huiles essentielles qui en contiennent servent à aromatiser aliments et boissons alcoolisées et entrent dans la composition de nombreuses drogues des phytomédecines traditionnelles. Bien que plusieurs effets pharmacologiques favorables lui aient été attribués, le composé 1 s’est révélé génotoxique et cancérogène chez les rongeurs (foie et intestin grêle). Le mécanisme d’action des phénylpropènes allyliques cancérogènes repose sur l’activation métabolique par les cytochromes P450 et les sulfotransférases. Des expériences in vivo suggèrent que cette voie ne joue pas un rôle majeur dans la cancérogénicité du composé propénylique 1, contrairement à d’autres composés propényliques comme l’anéthole. Les voies métaboliques du composé 1 n’ayant pas été étudiées et son mode d’action cancérogène étant inconnu, les auteurs ont examiné son métabolisme dans des microsomes hépatiques de rat, de bovin, de porc et d’humain, par RMN du ¹H, HPLC-DAD et LC-ESI-MS/MS.
Méthodes
La majorité des métabolites identifiés ont été synthétisés et utilisés comme composés de référence pour la quantification et la vérification finale des métabolites.
Résultats
L’époxydation microsomale de la chaîne latérale du composé 1 a vraisemblablement donné le (Z)-asarone-1’,2’-époxyde (8a), instantanément hydrolysé en diols de configuration érythro et thréo (9b, 9a) et en cétone 2,4,5-triméthoxyphénylacétone (13) : c’était la principale voie métabolique dans tous les microsomes hépatiques étudiés. L’hydroxylation de la chaîne latérale a conduit à la formation de trois alcools (rendements totaux < 30 %) : 1’-hydroxyasarone (2), (E)- et (Z)-3’-hydroxyasarone (4 et 6), le 6 étant l’alcool majoritaire et le 2 détectable uniquement dans les microsomes de rats prétraités à l’Aroclor 1254. De faibles quantités de 4 et 6 étaient oxydées en composés carbonylés correspondants, (E)- et (Z)-3’-oxoasarone (5, 7). Le 1’-oxoasarone (3) a probablement aussi été formé mais n’a pas été détecté, possiblement en raison de sa réaction rapide avec les nucléophiles. Enfin, trois métabolites mono-O-déméthylés ont été détectés à faibles concentrations. Le décours temporel de la formation des métabolites et les paramètres cinétiques montrent peu de différences interspécifiques dans le métabolisme microsomal du composé 1. Dans les microsomes hépatiques humains, 71–75 % du composé 1 sont métabolisés par époxydation, 21–15 % par hydroxylation (et oxydation ultérieure) et 8–10 % par déméthylation, aux concentrations faibles comme élevées (valeurs relatives).
Conclusion
Sur la base de ces résultats, les auteurs émettent l’hypothèse que les époxydes génotoxiques du composé 1 sont les cancérogènes ultimes formés à partir de la β-asarone.